ViiV Healthcare是一家由葛蘭素史克（GSK）控股、輝瑞（Pfizer）和鹽野義（Shionogi）持股的HIV/AIDS藥物研發(fā)公司。近日，該公司在墨西哥城舉辦的2019國際艾滋病學(xué)會(huì)艾滋病科學(xué)會(huì)議（IAS 2019）上公布了首創(chuàng)附著抑制劑fostemsavir III期臨床研究BRIGHT（NCT02362503）的96周數(shù)據(jù)。基于該研究數(shù)據(jù)，ViiV計(jì)劃在今年晚些時(shí)候向美國FDA提交fostemsavir的新藥申請(qǐng)（NDA）。
ViiV全球研究與醫(yī)療戰(zhàn)略主管Kimberly Smith醫(yī)學(xué)博士表示：“由于耐藥性、安全性、耐受性、禁忌癥和既往治療失敗的復(fù)雜性，HIV感染者經(jīng)歷過大量治療，他們幾乎沒有選擇余地。我們相信尋找新的方法來防止病毒的復(fù)制是很重要的，特別是對(duì)于那些對(duì)其治療方案產(chǎn)生耐藥性的患者，而BRIGHT研究的結(jié)果加強(qiáng)了fostemsavir作為這些難治性患者治療選擇的潛力。我們期待著完成必要的監(jiān)管審批程序，使這一有希望的治療方案能夠提供給需要它的HIV感染者?！?br/>
BRIGHT是一項(xiàng)2個(gè)隊(duì)列（隨機(jī)和非隨機(jī)）研究，評(píng)估了HIV-1附著抑制劑fostemsavir在既往已過度治療（heavily-treatment）的HIV-1成人感染者中的安全性和有效性。研究共入組了371例患者，所有這些患者均記錄有對(duì)目前可用的6類抗逆轉(zhuǎn)錄病毒（ARV）藥物中的4類具有耐藥性、不可耐受性和/或禁忌癥。在隨機(jī)隊(duì)列中，患者在基線時(shí)必須對(duì)1類但不超過2類ARV藥物保持完全活性，并且不能從其剩余的藥物中形成可行的ARV方案。這些患者以3:1的比例進(jìn)行隨機(jī)分配，在其當(dāng)前失敗的治療方案中盲法加入fostemsavir或安慰劑（n=272），進(jìn)行持續(xù)8天的功能性單藥治療。針對(duì)已批準(zhǔn)ARV無任何剩余完全活性的患者（n=99）被分配進(jìn)入非隨機(jī)隊(duì)列，并在第1天接受開放標(biāo)簽fostemsavir及優(yōu)化的背景治療。研究的主要終點(diǎn)是隨機(jī)隊(duì)列l(wèi)og10 HIV-1 RNA在第1天與第8天之間的平均變化。在8天雙盲期之后，隨機(jī)隊(duì)列所有患者接受開放標(biāo)簽fostemsavir和優(yōu)化的背景治療。關(guān)鍵的次要終點(diǎn)包括第24、48、96周反應(yīng)的持久性，以及CD4+細(xì)胞技術(shù)從基線的安全變化和病毒耐藥性的出現(xiàn)。
結(jié)果顯示，在隨機(jī)隊(duì)列中，在這種難以治療的多藥耐藥HIV-1患者群體中，病毒學(xué)抑制和免疫應(yīng)答率從48周增加至96周。具體數(shù)據(jù)為：在第96周，隨機(jī)隊(duì)列（n=163/272）中接受fostemsavir與優(yōu)化背景療法（OBT）治療的患者中，60%達(dá)到了病毒學(xué)抑制（HIV-1 RNA＜40拷貝/毫升[c/ml]），與第48周的結(jié)果相比增加了6%。在隨機(jī)隊(duì)列中，患者在第96周表現(xiàn)出持續(xù)的免疫改善，正如CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)增加所證實(shí)的（相對(duì)基線的平均變化為增加205個(gè)細(xì)胞/微升，從第48周的平均變化為增加66個(gè)細(xì)胞/微升）。在第96周，隨機(jī)隊(duì)列中，有67%的患者由基線CD4＜200個(gè)細(xì)胞/微升增加至CD4≥200個(gè)細(xì)胞/微升、有56%的患者由基線CD4＜50個(gè)細(xì)胞/微升增加至CD4≥200個(gè)細(xì)胞/微升。
到96周，幾乎所有接受fostemsavir治療的患者都經(jīng)歷過至少一次不良事件（AE），其中最常見的是惡心、腹瀉和頭痛。38%的患者至少經(jīng)歷了一次嚴(yán)重不良事件（SAE），其中最常見的原因是感染或侵染?？偟膩碚f，3%的嚴(yán)重不良事件與研究藥物有關(guān)，少數(shù)嚴(yán)重不良事件（1%）導(dǎo)致研究藥物停用。
在96周報(bào)告的29例死亡中，7例與艾滋病相關(guān)，11例為急性感染，6例為非艾滋病相關(guān)惡性腫瘤，其余5例為其他疾病所致。29例死亡中有23例（79%）發(fā)生在基線CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)＜50個(gè)細(xì)胞/微升的患者中。所有死亡患者的基線CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)中位數(shù)為11個(gè)細(xì)胞/微升。
除第96周的分析外，還對(duì)不同年齡、性別和種族以及其他因素進(jìn)行了預(yù)先指定的亞組分析，并在IAS 2019中進(jìn)行了介紹。這項(xiàng)分析的結(jié)果建立在48周時(shí)確定的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，顯示年齡＞50歲的患者、女性或自報(bào)種族為“黑人”或“非洲裔美國人”的患者的病毒學(xué)應(yīng)答率與第9周時(shí)的相應(yīng)患者相比具有可比性。
在第96周時(shí)，隨機(jī)隊(duì)列的病毒學(xué)應(yīng)答從48周開始增加，并且在大多數(shù)亞組中具有可比性，除了那些有明確的降低應(yīng)答預(yù)測(cè)因子[高基線病毒載量（VL），低基線CD4計(jì)數(shù)]的亞組?；€CD4計(jì)數(shù)＜20個(gè)細(xì)胞/微升的患者中，與200個(gè)細(xì)胞/微升的患者相比，有更高比例的患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件（46% vs 27%）和死亡（8% vs 3%）。重要的是，在所有分析的亞組中，免疫改善具有可比性，包括基線CD4計(jì)數(shù)＜20個(gè)細(xì)胞/微升的患者平均增加240個(gè)細(xì)胞/微升。